Professore emerito dell’Università di Napoli Federico II, della cui Facoltà di Scienze Biotecnologiche è stato anche Preside dal 2006 al 2010, Gennaro Marino è tra i massimi esperti nazionali nel campo della Proteomica. Socio della prestigiosa Accademia Nazionale delle Scienze, e membro dell’Accademia dei Lincei, nel corso della sua lunga carriera è stato anche ‘Visiting Professor’ presso l’Imperial College di Londra, dal 1987 al 2010. Nella capitale britannica ha svolto anche, per un biennio, le funzioni di Addetto Scientifico presso l’Ambasciata d’Italia. Tra i pionieri in Europa negli studi e nelle applicazioni della spettrometria di massa in campo biomolecolare, in questa seconda fase della sua carriera ha visto nascere e fatto crescere l’Area Formazione di Biogem, tra i fiori all’occhiello del centro di ricerca irpino, e occasione permanente di ‘contatti’ con molte tra le più importanti istituzioni scientifiche a livello internazionale.

Professore, quando molti chimici si occupavano di plastiche e materiali, lei ha puntato tutto sulla proteomica?

ll mio percorso formativo è stato alquanto inusuale rispetto alla tradizione chimica degli anni ’60. Frequentavo, sin dagli anni del liceo, la biblioteca dell’USIS (United States Information Service), dove era possibile reperire anche riviste scientifiche e, in particolare, 'Scientific American', la numero uno nell’ambito divulgativo. Dovevo preparare una tesina dell’esame di Chimica Organica II, riguardante la chimica degli aminoacidi, e, sfogliando l’ultimo numero della rivista, incappai in un articolo di Stein e Moore, futuri Nobel nel 1972, di cui conservo ancora gelosamente una copia. Trassi da quell’articolo una tesina che fu molto apprezzata dal futuro relatore della mia tesi di laurea, e nacque così il mio amore per la chimica delle proteine, che ho coltivato per oltre 50 anni e che continuo a coltivare, applicandolo nel campo dei beni culturali. Sono stato il primo laureato in Chimica dell'Università di Napoli a presentare una tesi di laurea sulla purificazione e sulla caratterizzazione di una proteina enzimatica. Per qualche commissario l’argomento era completamente sconosciuto, tanto da chiedere al mio relatore “se questo enzima venisse conservato nello stabulario”. Ovviamente, non avevano idea di cosa fosse un enzima, tantomeno uno stabulario! Insomma, la cultura biochimica di alcuni docenti del corso di laurea in Chimica negli anni '50 non era proprio esaltante. Per mia fortuna, nel giro di qualche anno la scena scientifica della Chimica a Napoli cambierà in modo radicale. Buona parte dei risultati della mia tesi furono poi oggetto di due pubblicazioni sul ‘Biochemical Journal’, a quel tempo una delle riviste internazionali di biochimica più prestigiose.

Il percorso dalla chimica delle proteine degli anni ’60 alla proteomica degli anni ’90 si realizza in seguito all’introduzione, in questo tipo di studi, di una strumentazione di estrema potenza analitica, lo spettrometro di massa. Devo al mio grande e indimenticabile Maestro, Alessandro Ballio, il mio iniziale coinvolgimento nella spettrometria di massa. Ballio, già allievo a Roma, presso l’Istituto Superiore di Sanità, del premio Nobel Ernst B. Chain, nel 1965 fu chiamato a ricoprire la cattedra di Chimica delle Sostanze Naturali, in un momento in cui un gruppo di giovani e brillantissimi chimici da tutt’Italia rinnovavano completamente gli studi di questa disciplina. Ballio, che tra l’altro aveva scoperto il precursore delle penicilline sintetiche (l’acido 6-ammino pennicilanico), voleva comunque sviluppare a Napoli una linea di ricerca che si occupasse di chimica delle proteine, e mi invogliò a continuare i miei studi. C’è un preciso episodio che cambiò la mia vita scientifica e che vale la pena di ricordare in questo contesto. In quegli anni la spettrometria di massa, dopo essere stata largamente impiegata nella chimica del petrolio, cominciava a rivestire una certa importanza, insieme alla risonanza magnetica nucleare, per la risoluzione di strutture di sostanze naturali a basso peso molecolare. Ballio riuscì ad ottenere un finanziamento dal CNR per dotare l’Università di Napoli di uno degli spettrometri di massa più avanzati allora disponibili sul mercato. Qualche mese dopo mi comunicò di aver saputo da Edgar Lederer, direttore dell’Institut de Chimie des Substances Naturelles del C.N.R.S., che, presso questo istituto, a Gif-sur-Yvette, usando una macchina simile a quella che stava per arrivare a Napoli, avevano ottenuto la sequenza di un peptide. Aggiunse che forse sarebbe stato utile un mio soggiorno presso il laboratorio di Lederer. Non accolsi la notizia con eccessivo entusiasmo e gli feci osservare che i risultati ottenuti a Gif si riferivano alla sequenza di un piccolo peptide microbico, mentre, richiamandomi ai risultati che i miei miti stavano producendo, non c’era dubbio che la sequenza di una proteina con centinaia di amminoacidi si potesse ottenere solo con i metodi chimici che stavo mettendo a punto. Ballio intuì questa mia perplessità e sbloccò le mie esitazioni con un lapidario: «E chi glielo dice che tra dieci anni non sarà possibile sequenziare anche una proteina con lo spettrometro di massa?». In effetti, ci vollero poco più di 15 anni, e questa lezione di grande prospettiva scientifica ha guidato l’insieme delle mie attività di ricerca e didattiche. Da allora il mio gruppo, coniugando lo studio della chimica delle proteine con strumentazioni sempre più aggiornate e sempre più avanzate, costituisce un punto di riferimento, non solo nel nostro Paese, negli studi di proteomica. Abbiamo affrontato e risolto problemi riguardanti la validazione di proteine ricombinanti, la scoperta di nuove varianti dell’emoglobina umana, la messa a punto di metodi per lo studio di modifiche post–traduzionali, la definizione di aspetti strutturali non facilmente affrontabili con altre tecniche chimico–fisiche, etc. Recentemente, abbiamo rivolto la nostra attenzione alla definizione dei materiali di natura proteica, come le proteine del latte, delle uova, delle ossa, usate per fissare, sia nell’imprimitura sia nella rifinitura di affreschi e, soprattutto, di tempere, da parte dei Maestri delle nostre grandi tradizioni pittoriche.

Studiare la chimica delle proteine rappresentava una nicchia culturale, rispetto ad altri percorsi intrapresi nella seconda metà del XX secolo come, per esempio, quella, della chimica dei polimeri, anche in conseguenza dell’assegnazione a Giulio Natta del Premio Nobel nel 1963. Devo dire che altrettanta ostilità riscontrai da parte di alcuni amici biologi molecolari. In particolare, qualcuno di loro mi suggerì di abbandonare questo campo, destinato ad esaurirsi, visto che utilizzando il codice genetico si potevano conoscere le sequenze delle proteine dalle corrispondenti sequenze del DNA molto più facilmente, e più rapidamente si poteva ottenerle. Ignoravano, questi miei amici, che le funzioni delle proteine si esplicano anche grazie alle modifiche che esse subiscono dopo il processo di traduzione. Non a caso, proprio in questo campo abbiamo ottenuto successi significativi.

E poi ancora pioniere nella spettrometria di massa?

Nella risposta precedente ho accennato alla maniera in cui fui coinvolto in questa metodologia sperimentale, che oggi gioca un ruolo chiave non solo nella proteomica, ma anche in un altro campo centrale delle scienze ‘omiche’: la metabolomica. La possibilità di determinare contemporaneamente centinaia di prodotti del metabolismo rappresenta una formidabile e inesauribile fonte di informazioni per lo studio della fisiologia e della patologia cellulare. L’integrazione di tecniche computazionali avanzate come il deep learning con la metabolomica consentirà la modellazione metabolica su scala genomica, ma sarà cruciale nella fenotipizzazione metabolica di cellule patologiche, e nella scoperta dei biomarcatori precoci.

Oggi quali studi possono dirsi di avanguardia nel campo della biochimica?

La Biologia Computazionale e Quantitativa sarà in grado di accelerare le conoscenze sui sistemi di controllo e di regolazione e di fornirci perciò le tante risposte riguardanti l’omeostasi biochimica. In un discorso di prospettiva non posso non accennare al fatto che la proteomica potrà fare a meno della spettrometria di massa. La possibilità di sequenziare le proteine con la metodologia dei nanopori, utilizzata con tanto successo nel sequenziamento del DNA, sta percorrendo in questo momento i primi, incerti passi. Sono tuttavia convinto che nel giro di dieci anni diventerà la tecnica elettiva per lo studio delle proteine. Gli spettrometristi di massa proteomici sono avvisati.

La sua lunga esperienza londinese cosa le ha insegnato?

Sono stato, e forse lo sono ancora, malgrado la Brexit e Boris Johnson, un anglofilo, e la mia formazione scientifica ha fortemente risentito delle mie frequentazioni inglesi. Uno dei miei miti scientifici è stato Frederick (Fred) Sanger e ricordo come uno dei momenti più emozionanti della mia vita, la cena che il mio amico Richard Perham organizzò al St John's College di Cambridge, a cui partecipò anche Fred. L’uomo che aveva ottenuto due Premi Nobel conversava con me con pacatezza, con tranquillità, direi quasi con umiltà, senza l’antipatica spocchia che avevo spesso riscontrato negli incontri con altri insigniti del riconoscimento svedese. Un grande, indimenticabile momento. Il mio errare in terra di Albione prende il via a Manchester e a Liverpool, alla fine degli anni 60, perché in quel momento, in una stretta collaborazione tra università e industria, venivano realizzati i più avanzati spettrometri di massa. Coglievo però le occasioni di convegni e di eventi per visitare quello che era il sancta sanctorum della Scienza in quel momento: l’LMB, al Cavendish Laboratory di Cambridge, dove circolavano decine di Premi Nobel, tra cui lo stesso Sanger, Crick, Perutz, Kendrew, Klug, Milstein, Walker. In una di queste occasioni ebbi occasione di incontrare Howard R. Morris, il vero inventore della proteomica, già prima che venisse battezzata così, nel 1994. Con Howard si stabilì una forte e duratura amicizia, contraddistinta da stima e affetto reciproci. Tra l’altro, il destino volle che proprio Howard nel 1975 fosse chiamato all’Imperial College a ricoprire la cattedra di Biochimica che aveva istituito Boris Chain, il maestro del mio maestro, quando da Roma era tornato a Londra. A partire dal 1975 c’è stato un lungo pellegrinaggio di miei allievi che hanno frequentato i laboratori dell’Imperial College, molti dei quali hanno raggiunto posizioni apicali, non solo nel campo della proteomica. Io stesso ho soggiornato a lungo a Londra, e, anche durante lo svolgimento della mia funzione di consigliere scientifico all’Ambasciata, frequentavo, nel tempo libero, i laboratori, seguendo in parte le tesi di due dottorande, e la piscina dell’Imperial! C’è stato un momento in cui c’erano ben cinque napoletani nel laboratorio di Morris, e molti amici inglesi rimpiangono ancora l’odore del caffè che si espandeva dalla moka espresso al nostro ritorno dal pranzo.

Ci spiega le differenze tra il sistema della ricerca inglese e quello italiano?

Quando ho frequentato l’Inghilterra, non erano ancora arrivati i grossi finanziamenti europei che hanno sostenuto poi la ricerca britannica dal 1990 in poi ( fortemente contraria alla Brexit è stata proprio la comunità di ricercatori). I grandi finanziamenti locali, erogati essenzialmente su progetti dai cinque consigli delle ricerche e da fondazioni private, erano mirati e gestiti con la massima efficienza possibile, con controlli sul posto, in itinere ed ex-post. Ricordo che all’Imperial quando c’erano queste ispezioni, della durata anche di una settimana, si sentiva il terrore correre sul filo. In Italia, invece, come si sa, ci si fida sulla parola.

Quali i difetti e i pregi di entrambi?

Da più di venti anni non frequento regolarmente l’Inghilterra e da più di dieci non sono impegnato nella ricerca attiva. Darei, quindi, una valutazione obsoleta di una situazione che si evolve con elevato dinamismo. Mi sento comunque di dire che i nostri pregi risiedono tutti nell’intelligenza dei nostri giovani ricercatori, nella loro fantasia, nel loro entusiasmo. Purtroppo, queste fantastiche caratteristiche vengono appieno sfruttate solo da sistemi efficienti, come quelli che si ritrovano generalmente all’estero e, in particolar modo, in Inghilterra.

Cosa l’ha spinta ad aprire una nuova fase della sua carriera a Biogem?

Ebbi il piacere di visitare Biogem nel 2009, su sollecitazione dell’amico e collega Mario De Felice, allora Direttore Scientifico, nonché autorevole membro della Facoltà di Scienze Biotecnologiche, di cui ero Preside. Ebbi così l’onore e il privilegio di incontrare personalmente il Presidente Zecchino, la cui opera come Ministro avevo da sempre apprezzato e ammirato. In quella occasione si fissarono le condizioni per stabilire la collaborazione didattica tra la facoltà di Scienze Biotecnologiche e Biogem, ed estendere la convenzione per l’istituzione e l’attivazione del Corso di Laurea Magistrale in ‘Scienze e Tecnologie Genetiche’ anche all’Università di Napoli Federico II. Nel 2010, al momento della mia collocazione in quiescenza, fui molto onorato della proposta che mi fece il Presidente Zecchino di coordinare le attività formative che facevano capo a Biogem e, in particolar modo, quelle del Corso di laurea magistrale. Fui molto felice quando il Presidente accolse la mia proposta di trasformare la metodologia didattica del corso di laurea, integrandola nelle attività di ricerca che si svolgevano a Biogem. Gli studenti, selezionati con una prova di accesso piuttosto impegnativa, avevano l’obbligo di frequentare l’Istituto dalle 9:00 alle 18:00 per cinque giorni alla settimana. Seguivano le lezioni frontali, previste dal piano di studio, ma anche attività di esercitazioni di laboratorio, che erano state progettate ad hoc, grazie alla generosa collaborazione dei ricercatori di Biogem. Nelle poche ore libere da impegni, gli studenti venivano sollecitati a studiare in classe. Si rafforzava, così, lo spirito di gruppo, e si realizzavano percorsi didattici ‘’dal basso verso l’alto’’, che ho sempre ritenuto proficui ed efficaci. Erano, inoltre, tenuti a seguire tutte le attività culturali e scientifiche, a partire dalla splendida manifestazione settembrina delle 2 culture. I risultati sono stati eccezionali. I nostri 160 laureati hanno infatti conseguito il titolo di studio all’interno della durata legale del corso di laurea, e non abbiamo avuto un solo fuori corso. Moltissimi di loro hanno con successo partecipato alle selezioni per l’accesso a scuole di dottorato prestigiose, non solo in Italia, e, successivamente, hanno proseguito la carriera accademica. Tutti affermano l’importanza del periodo formativo trascorso ad Ariano e mettono in evidenza il vissuto in un ambiente di ricerca che ha decisamente facilitato il loro rapido inserimento in ambienti competitivi, come quelli del Karolinska Institute di Stoccolma, dell’Università di Zurigo, dell’Università di Barcellona, della SISSA di Trieste. Questa esperienza si è conclusa nel 2018, perché era nostra intenzione far partire un ambizioso programma didattico che avrebbe coinvolto la Scuola Normale di Pisa, con l’istituzione e l’attivazione di un corso di laurea magistrale in Biologia Quantitativa e Computazionale, anzi in Quantitative and Computational Biology, trattandosi di un corso offerto a una platea internazionale. Una serie di contingenze ha fatto venir meno l’impegno della Scuola Normale, anche se formalmente sottoscritto alla presenza del Capo dello Stato. Siamo convinti della validità di questo progetto, tanto da aver dato l’occasione per l’istituzione di un corso di dottorato dal titolo omonimo, dell’Università di Napoli Federico II, in collaborazione con Biogem. Il presidente Zecchino e io stiamo esplorando varie possibilità per dar luce a questa innovativa proposta formativa, e sono fiducioso che presto si possa addivenire a un coinvolgimento di vari atenei ed istituzioni campane, per una ripartenza, in tempi brevi, del progetto. Come già ho detto sopra, l’intelligenza artificiale rivoluzionerà la biologia, e c’è la necessita di formare figure professionali che integrino le competenze informatiche con quelle biologiche. Proprio come quelle che il corso di laurea che abbiamo in mente propone.

Si sente più ricercatore o formatore?

Le due figure si integrano e si compenetrano. D’altra parte, il mio successo scientifico non è altro che la risultante della bravura, dell’impegno, dell’entusiasmo dei miei allievi. In definitiva, l’accademia ha un senso se si è in grado di creare una scuola, coniugando le capacità di formatore e di ricercatore.

Può farci un bilancio complessivo della lunga stagione irpina?

Un bilancio più che positivo, soprattutto in relazione al successo del modulo didattico che avevamo realizzato. Sul piano personale, devo dire di essermi notevolmente arricchito per la molteplicità di esperienze umane e culturali che lo straordinario ambiente di Biogem, sotto l’eccezionale guida, saggia e visionaria, del Presidente Zecchino, mi ha offerto.

E i progetti futuri?

Cercare di portare a termine l’attivazione del corso di laurea magistrale in Biologia Quantitativa e Computazionale. Ci lavoro ormai da quattro lunghi anni, e sarei felice se potessi salutare, nel settembre 2022, l’inaugurazione di questa nuova, entusiasmante avventura formativa, concludendo così il mio lungo periodo di associazione con Biogem.

Suggerimenti alla Direzione Scientifica?

La direzione scientifica di Biogem ha trovato nel professore Capasso l’esperienza, le competenze, l’entusiasmo di un clinico illustre e di un ricercatore eccellente. L’amico Gianni non ha bisogno di suggerimenti, e d’altra parte, abbiamo sempre concordato nel ritenere centrale, anche per l’attività di ricerca di Biogem, il momento formativo.

Ettore Zecchino

Pioniera nel settore dei farmaci biotecnologici e dei medicinali per le terapie avanzate a livello nazionale, Maria Luisa Nolli è da alcuni anni ai vertici delle attività di Service di Biogem, essendo a capo del Laboratorio di Produzione di Proteine ricombinanti e Anticorpi monoclonali. Cremonese di nascita, si è laureata all’Università di Pavia. Assegnataria di una fellowship all’Universitèe Libre de Bruxells, ha fatto la sua carriera nel centro ricerche Lepetit, parte delle multinazionali della Dow Chemical, occupandosi già allora di farmaci biotecnologici. Detentrice di 11 brevetti e autrice di una sessantina di pubblicazioni scientifiche, apporta al centro di ricerca irpino ‘verve’ ed efficientismo lombardi, contribuendo in maniera determinante a quel nuovo corso traslazionale che Biogem prova a realizzare quotidianamente da anni.

Dalla ricca Lombardia al profondo Sud interno. Il suo è un punto di osservazione privilegiato.

La ricca Lombardia offre alle persone maggiori possibilità per sviluppare i propri talenti. Nel profondo Sud, per stare all’immagine suggerita, si trovano intelligenze eccellenti e quella creatività che, abbinata all’efficienza, diventa un fattore assolutamente determinante per un’attività di successo.

Quali le sue impressioni sulla qualità della ricerca a queste latitudini?

Nella mia esperienza, ottime. La passione spesso riesce a superare i tanti problemi, purtroppo evidenti, compresi quelli di natura economica. L’attitudine ad affrontare ostacoli, in percorsi di innovazione, è molto importante, soprattutto in un mondo complicato, come quello di oggi

Quale apporto pensa di aver dato e spera ancora di dare a Biogem?

Spero di continuare a traghettare il gruppo che dirigo verso un’attività di sviluppo industriale, orientata ad offrire servizi sia alla comunità imprenditoriale sia a quella scientifica.

Cosa ha ricevuto?

Sicuramente l’entusiasmo di poter elaborare nuove idee e di valorizzarle industrialmente.

Come è nato il Laboratorio di Produzione di Proteine?

Nel 2015 ci furono i primi contatti con Tullio Bongo, già all’epoca direttore amministrativo del nostro Istituto, che sfociarono poi in una collaborazione, tutt’ora attiva. Partimmo con una importante commessa di un cliente tunisino per un prodotto biosimilare. Fu un buon successo, e siamo quindi passati a una collaborazione continuativa.

E come è organizzato oggi?

Piano piano si è strutturato, per poter offrire servizi a 360 gradi, dal clonaggio ed espressione di geni codificanti per anticorpi e proteine, alla produzione e purificazione di lotti per la ricerca pre-clinica. E ancora, dalla messa a punto e validazione di test ELISA, ai servizi di genomica funzionale, fino alla generazione e produzione di prodotti biosimilari proprietari.

Quali i progetti realizzati, in fase di esecuzione, e in programma?

In questi anni il gruppo ha lavorato ad oltre 50 attività di service su commessa, e a 5 progetti proprietari per lo sviluppo di farmaci biosimilari. Il team partecipa inoltre a diversi progetti di Ricerca. Fra questi, di particolare rilievo, è quello finanziato dalla Regione Campania, che ha portato alla realizzazione del QuantiGEM. Degno di nota è anche un progetto finanziato dal MISE, finalizzato all’identificazione di approcci innovativi per il trattamento e la diagnosi del Mesotelioma. Si può infine ricordare il progetto finanziato dal MIUR, volto a migliorare la gestione clinica delle malattie oncologiche attraverso un approccio basato sulla biopsia liquida.

Nel prossimo futuro si concluderanno gran parte dei programmi attualmente in corso, e il team potrà dedicarsi a nuovi progetti di ricerca e sviluppo, sia proprietari sia finanziati. E’ in programma una ulteriore implementazione delle attività del team, da realizzarsi anche attraverso l’assunzione di nuove unità di personale, e attraverso l’ampliamento del parco macchine.

Il suo staff?

Il mio staff è composto da giovani competenti e appassionati, tutti con dottorato, ed alcuni con pregnanti esperienze all’estero. La responsabile del laboratorio è Alessandra Fucci, che apporta quotidianamente al gruppo il suo entusiasmo verso il lavoro, ma anche un solido know how in biologia molecolare, e la capacità di affrontare qualsiasi progetto senza timore.

I rapporti tra Ricerca e Servizi?

I Servizi nel settore delle biotecnologie non possono prescindere da una Ricerca solida ed affidabile. I prodotti sono infatti altamente sofisticati e richiedono il supporto continuo di nuovi studi. In questo senso, Biogem è il centro ideale, grazie alle fondamenta ben piantate nella Ricerca biomedica, e l’imprinting traslazionale che si è dato da qualche anno.

Suggerimenti da dare alla direzione scientifica di Biogem?

La mia preghiera è di considerare sempre le attività di Service come una imprescindibile applicazione della Ricerca. Spero inoltre che possa essere intensificato il dialogo tra tutti i coordinatori, forse un po’ ‘frenato’ dalla stagione pandemica.

Ettore Zecchino

Straordinario interprete di messaggi cifrati oscuri ai più, Michele Ceccarelli dirige il Laboratorio di Bioinformatica di Biogem, e, da qualche anno, è vice-direttore scientifico dell’istituto. Si devono a lui, o comunque sono passate attraverso le sue analisi di dati, numerose ricerche condotte a Biogem, nei campi più svariati. Entrato nel celebre elenco del 2% dei ricercatori più citati al mondo, stilato da Plos Biology, ha visto pubblicati molti suoi studi in importanti riviste internazionali di settore, come Nature, Cell, e altre. Il gruppo da lui diretto è prevalentemente impegnato nella ricerca sulla biologia dei sistemi e sulla genomica del cancro.

Professore Ceccarelli, come si vive circondati da dati scientifici grezzi, da ordinare e far quadrare tra loro?

In questo periodo di pandemia siamo riusciti a portare avanti molte nostre attività, perchè passiamo la maggior parte del tempo al computer. Grazie all’infrastruttura di calcolo ad alte prestazioni che abbiamo recentemente installato a Biogem, il gruppo che dirigo ha avuto la possibilità di analizzare le sequenze genomiche risultanti dagli esperimenti realizzati a Biogem, ma anche quelle che ci arrivano da diversi altri gruppi di ricerca, in ambito internazionale.

Quali attitudini considera fondamentali per un bioinformatico?

Mi piace sottolineare che il nostro gruppo di bioinformatica è molto eterogeneo e interdisciplinare. Abbiamo biologi e biotecnologi, ma anche ingegneri, matematici, e statistici. Quello che stimola in questo ambito è la possibilità di individuare per primi dei segnali nascosti all’interno delle sequenze, e dare un ‘significato’ alle modificazioni che si osservano sia a livello di sequenze di DNA, sia a livello di espressione di geni e proteine. Queste modificazioni costituiscono le basi per una migliore comprensione dei processi biologici associati alle malattie umane, e offrono la possibilità di individuare potenziali bersagli terapeutici.

Ci può far conoscere più nel dettaglio il lungo cammino fatto a Biogem?

Il mio rapporto con Biogem è nato quasi per caso. Non conoscevo questa realtà, ma nel 2009 ho avuto modo di incontrare Roberto Di Lauro, che era il direttore scientifico, e Mario De Felice, all’epoca vice-direttore, e che poi ha sostituito Roberto nella direzione. A quel tempo, avevo da poco iniziato a sviluppare delle metodologie di intelligenza artificiale per l’elaborazione di immagini e dati biologici. Le discussioni con Roberto e Mario mi hanno aperto una prospettiva, che mi è sembrata una sfida temeraria: quella di poter avere accesso a quantità enormi di dati, per i quali dover sviluppare nuove strategie di analisi e classificazione. Con un po’ di incoscienza ho accettato la sfida, cercando di portare, nel settore della biologia computazionale, l’esperienza che avevo maturato nel campo dei metodi matematici e statistici per l’Intelligenza Artificiale.

E i suoi compagni di strada?

Nel corso degli anni, nel nostro laboratorio, si sono alternati tantissimi giovani ricercatori. Con tutti conserviamo ancora delle collaborazioni attive. Molti di loro hanno occupato posizioni di rilievo in istituzioni prestigiose a livello internazionale e in importanti aziende biotecnologiche. Un enorme contributo è stato anche dato da alcuni colleghi. Tra questi, non posso non citare il professore Luigi Cerulo, uno dei ricercatori ‘senior’.

La sua attività spazia in diverse realtà importanti della ricerca mondiale, anche grazie a lei, sempre più collegate al nostro istituto. Può dirci qualcosa dei seminari UniNa di biologia computazionale, sponsorizzati da Biogem e ancora in corso?

Il dottorato in Biologia Computazionale e Quantitativa, recentemente attivato presso l’Università di Napoli ‘Federico II’, e da me coordinato, testimonia come questa disciplina sia ormai una componente essenziale di tante ricerche di frontiera nelle scienze della vita. Biogem ha avuto ed ha un ruolo fondamentale, sia ospitando diversi studenti del dottorato, che hanno la possibilità avere accesso alle infrastrutture scientifiche all’avanguardia presenti qui, sia attraverso la sponsorizzazione del ciclo di seminari sul tema del dottorato. Abbiamo avuto la fortuna di poter ascoltare, in modalità telematica, ricercatori di grandissimo spessore. Cito, ad esempio, il professore. Gad Getz, relativamente giovane, ma già una leggenda nel campo della genomica, che insegna all’Università di Harvard e al Broad Institute del MIT. Ricordo, inoltre, alcuni ricercatori impegnati nella lotta contro i tumori cerebrali, in particolare contro quelli più aggressivi. Penso al professore. Mario Suva, della Harward University di Boston, e al professore Antonio Iavarone, della Columbia University di New York, al quale mi lega una lunga amicizia, e con il quale abbiamo avuto la fortuna di collaborare in tantissimi progetti. A riprova di questo, diversi giovani ricercatori del nostro laboratorio hanno svolto o stanno svolgendo parte delle loro attività presso il suo laboratorio, a New York.

E degli studi realizzati dal Laboratorio di Bioinformatica?

Il nostro maggiore interesse è l’individuazione delle alterazioni molecolari associate alla progressione tumorale e alla risposta ai farmaci.

Quali i più promettenti, tra quelli attualmente in corso?

Recentemente, stiamo focalizzando l’attenzione sul sistema immunitario, e su come l’interazione fra le cellule immunitarie e le cellule tumorali possa generare una risposta anti-cancro. Si tratta del principio di base della immuno-terapia. Siamo interessati ai marcatori predittivi della risposta a queste terapie, e a come sviluppare dei metodi di analisi di bioinformatica, per la ricerca di bersagli terapeutici, in grado di favorire la risposta. Questo progetto ha ricevuto il supporto dell’AIRC (Associazione Italiana Ricerca sul Cancro), a cui va il nostro ringraziamento. Per rispondere a questo tipo di domande così complesse, ovviamente non basta il lavoro di un singolo gruppo, ma è necessario uno sforzo coordinato, di livello internazionale. Noi facciamo parte di diversi consorzi, che coinvolgono tanti gruppi di ricerca, in ambito clinico, farmacologico, molecolare, computazionale. In alcuni di questi consorzi, come il progetto The Cancer Genome Atlas (TCGA) del NIH (National Institute of Health) americano, abbiamo contribuito a caratterizzare i sottotipi molecolari dei gliomi. Attualmente, siamo al lavoro nell’ambito del Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), sempre del NIH americano.

E i progetti per il futuro?

L’applicazione dell’Intelligenza Artificiale per lo sviluppo di nuovi farmaci e per il riposizionamento di quelli attuali sta aprendo nuove prospettive per realizzare la cosiddetta ‘medicina personalizzata'. La ricerca in questo campo è in continua accelerazione. Assistere a queste trasformazioni crea nuovi stimoli e porta a nuove sfide.

Qualche suggerimento alla direzione scientifica?

Abbiamo la fortuna di avere alla guida scientifica di Biogem un grandissimo ricercatore, come il professore Giovambattista Capasso, che ha dato dei contributi straordinari nel campo della nefrologia e non solo. Apprezzo moltissimo la sua visione e la capacità di stimolare tutti noi, con progetti e sfide di enorme interesse. Credo che la capacità di definire obiettivi ambiziosi sui temi più promettenti, e che possano generare risultati scientifici, con un impatto significativo sulla salute umana, faccia sicuramente la differenza. Gianni, con la sua visione di andare dal paziente al laboratorio e vice-versa, coglie al meglio gli obiettivi di Biogem. Non ho, quindi, particolari suggerimenti da dare, se non quello di continuare su questa strada, con la sua grande esperienza, capacità, energia e passione.

Ettore Zecchino

Direttrice dell’area di ricerca Geni e Ambiente dal 2011, e dell’area del servizio dedicata alla Generazione di Modelli Geneticamente Modificati dal 2018, Concetta Ambrosino, attualmente docente presso l’Università del Sannio, è presente a Biogem dal lontano 2007, e ne è, quindi, una ‘giovane memoria vivente’. Si deve anche a lei la scelta di un nuovo filone di ricerca, all’insegna della verifica ‘sul campo’, abbracciato dall’istituto scientifico irpino, in materia di inquinanti ambientali e loro effetti sull’uomo. Un nuovo corso, molto apprezzato dalla comunità scientifica, e dalle istituzioni del territorio.

Professoressa, ci parli un po’ del suo lungo percorso a Biogem

Nei primi anni 2000, quando ero borsista post-dottorato all’European Molecular Biology Laboratory (EMBL) di Heidelberg, in Germania, con il professore Angel Nebreda, fui contattata dall’allora direttore scientifico di Biogem, Roberto Di Lauro. Non se ne fece niente, fino a quando non tornai dalla Germania. A quel punto, comprai una nuova automobile, e decisi di accettare. Era il 2007, e il mio rapporto con Biogem divenne così intenso che dal 2008 al 2010 mi trasferii ad Ariano Irpino. Pazienza, permanenza e presenza sono sempre state la mia bussola per ‘vivere’ l’istituto. Devo forse a queste tre p una permanenza così lunga e fruttuosa. Ho poi avuto la fortuna di conoscere a fondo il professore Mario De Felice, per me non semplicemente un direttore scientifico, ma un vero e proprio mentore, pur in una fase già adulta della mia vita professionale. Gli approfonditi e continui confronti culturali con lui hanno in parte orientato il mio successivo itinerario scientifico. Dagli ormoni e dalle vie di trasduzione del segnale sono quindi passata ad occuparmi di geni e ambiente, valorizzando e unificando le esperienze pregresse, in un approccio decisamente, e forse, all’epoca, pioneristicamente, traslazionale.

Come nasce il laboratorio di Geni e Ambiente?

Nel 2011, grazie anche agli spunti forniti dalla dottoressa Antonella Olivieri, dell’Istituto Superiore di Sanità, prese corpo l’idea di occuparci delle alterazioni dell’attività cellulare determinate da fattori ambientali, con riferimento, soprattutto, all’inquinamento. Siamo partiti dagli effetti sulla tiroide, poi abbiamo focalizzato i nostri studi su patologie dall’incidenza sempre crescente, come il diabete e l’obesità, anche infantile, due vere e proprie epidemie mondiali. Abbiamo quindi pubblicato lavori con risultati di un qualche impatto, dimostrando, ad esempio, che il bisfenolo A, sino ad allora molto usato anche per i neonati, può distruggere le cellule che producono l’insulina, favorendo l’insorgere del diabete, soprattutto giovanile. Anche altri sono i risultati dei quali poter dar conto, ma quello più significativo è stato il riconoscimento unanime di un ruolo da battistrada per la ‘biologia dei sistemi’ in Campania.

Da chi è composta la sua squadra?

Storicamente, dagli studenti del corso di Laurea Magistrale in cui Biogem è coinvolta, quali Luisa Severino Ulloa, ora post-doc al Saint Michel Hospital a Toronto, dagli studenti del dottorato di Biogem, quali Danila Cuomo, ora post-doc alla Texas A&M University, e da studenti post-dottorato, quali Immacolata Porreca, che ha contribuito a portare in Biogem lo zebrafish, un modello animale di grande interesse per la ricerca pre-clinica, e che ora è ricercatrice presso Horizon Discovery. I compagni di viaggio attuali sono Valeria Nittoli, post-doc di Biogem, e Francesco Albano e Marco Colella, rispettivamente post-doc e dottorando del mio gruppo di ricerca dell’Università del Sannio. La pandemia ci ha purtroppo privato del sostegno degli studenti della Laurea Magistrale, ma abbiamo già numerose richieste che speriamo di soddisfare presto. Ciascuno di loro ha dato il proprio contributo allo svolgimento degli studi di cui sopra, a cui ha fortemente contribuito anche la squadra dell’area di Servizio, composta da Carla Reale, Luca Roberto, Nico Russo, Filomena Russo ed Alfonsina Porciello.

Quale ruolo ha avuto la struttura di Biogem in questi studi?

Biogem è quel concentrato di competenze e servizi, la cui disponibilità è stata fondamentale nel decidere di accettare la sfida di applicare approcci tecnologici innovativi allo studio degli effetti di contaminanti ambientali. Una scelta guidata dal fine di evidenziare l’intero spettro delle patologie connesse alla loro presenza nell’ambiente. Inizialmente, il contributo maggiore lo abbiamo ricevuto dal laboratorio di Bioinformatica, grazie alla competenza del professore Michele Ceccarelli. Quando siamo passati dalle analisi in vitro a quelle su animali, determinante è stato lo stabulario, sia per i roditori sia per i pesci. Grazie al ricorso ad entrambi i modelli abbiamo infatti avuto la possibilità di valutare su due specie diverse l’eventuale ‘coerenza’ di effetti osservati, il che rende plausibile la trasferibilità all’uomo di quanto rilevato. Non è difficile comprendere il valore aggiunto regalato da un istituto come Biogem a una struttura di ricerca come la nostra. Sicuramente ci ha aiutato ad avere un approccio traslazionale.

Può farci conoscere i progetti già realizzati dal suo team di ricerca, quelli in corso, e i programmi futuri?

Nel tempo abbiamo un po’ cambiato direzione. Pur confermando il nostro forte interesse per l’impatto dell’ambiente sui geni, ci stiamo, infatti, concentrando sulle conseguenze legate all’esposizione precoce. Le alterazioni dell’ambiente di vita prenatale sono causa di patologie dell’adulto, che hanno una grande diffusione ed un grosso impatto sociale, quali le malattie endocrino-metaboliche (diabete, obesità e infertilità) e le neoplasie maligne. Ce ne siamo occupati, sviluppando un modello innovativo di esposizione, che parta dal concepimento, e perduri in ogni fase della vita. Abbiamo così dimostrato, solo per fare un esempio, che l’esposizione continuativa a semplici pesticidi autorizzati, o il cui uso è stato proibito in Europa nel 2020, può dare origine a steatosi epatica in zebrafish. Nel modello murino, i maschi, non protetti dagli ormoni steroidei, sviluppano obesità, insulino-resistenza, steatosi epatica, e, in alcuni animali, adenocarcinomi. A Biogem abbiamo quindi messo a punto un modello murino, capace di riprodurre la steatosi epatica umana in tutte le sue fasi. Sempre sul modello murino, abbiamo rinvenuto, in particolare, conseguenze sulla fertilità femminile, dovute a un invecchiamento ovarico precoce.

E le collaborazioni esterne?

Proprio la parte relativa all’infertilità ci ha portato a collaborare con il professore David Treadgill, della Texas A&M University, e con il professore Cristoforo De Stefano dell’AORN Moscati di Avellino. Gli studi sulla salute endocrino–metabolica ci vedono lavorare da tempo con il CNR-IEOS di Napoli e con il professore Perry Blackshear al National Institute of Environmental Health Science. Gli studi sullo sviluppo di malattie neuronali ci hanno invece portato a una collaborazione con il dottore Filippo Del Bene, presso l’Institut de la Vision di Parigi.

La pandemia può essere nata a causa dell’inquinamento crescente, soprattutto in alcune aree del pianeta?

Penso proprio di no. Un ambiente alterato può invece essere responsabile della gravità degli effetti collaterali del morbo.

Ipotizza un ruolo della sua squadra nell’ambito di questa ‘guerra’ al Covid19?

Per quanto riguarda la ricerca, stiamo studiando il ruolo che la famigerata proteina spike ha nell’indurre uno stato infiammatorio a livello cerebrale. Sono questi, in particolare, gli studi che la dottoressa Nittoli conduce, utilizzando lo zebrafish. Valeria e gli altri membri del servizio hanno dato un grande contribuito all’attività di Biogem, nell’ambito della refertazione dei tamponi, almeno fino a dicembre 2020. Il loro impegno in questo campo attualmente si è un po’ ridotto.

Secondo Edoardo Boncinelli, intervistato da Biogem in questi giorni, la ‘salute’ umana dipende per un terzo dalla genetica, per un terzo dall’ambiente, e per un terzo dal caso. Condivide?

Assolutamente si. E credo che solo il professore Boncinelli poteva essere così brillante nel dirlo.

Ha dei suggerimenti per il futuro di Biogem?

Penso si sia già aperto un nuovo corso. La direzione scientifica del professore Capasso è riuscita a imprimere una svolta, in senso sempre più traslazionale, dando a tutti noi l’input per guardare oltre i modelli , e per arrivare al ‘letto del paziente’.

Ettore Zecchino