Area Covid-19

    Ricerca Usa dimostra come il SARS COV-2 si può integrare nel genoma umano

    In un recente articolo, pubblicato sulla rivista scientifica ‘PNAS’, dal titolo “Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues” è stato spiegato perché i pazienti affetti da SARS-CoV-2 possono continuare a produrre RNA virale, dopo il recupero dall’infezione. Lo studio, primo firmatario Liguo Zhang, dell’Institute for Biomedical Research, coadiuvato dal suo collega Rudolf Jaenische, attraverso l’utilizzo di tre diversi approcci (Nanopore long-read sequencing, Illumina paired-end whole genomic sequencing, and Tn5 tagmentation- based DNA integration site enrichment sequencing), partendo da DNA isolato da cellule infette HEK293T coltivate in laboratorio, ha dimostrato che l’RNA di SARS-COV-2 può essere trascritto inversamente e integrato nel genoma della cellula infetta. Come altri beta-coronavirus, SARS-CoV-2 impiega una RNA polimerasi RNA-dipendente per replicare il suo RNA genomico e trascrivere gli RNA sottogenomici. Una possibile spiegazione del rilevamento continuo dell'RNA virale SARS-CoV-2 in campioni prelevati da pazienti settimane o mesi dopo la guarigione da un'infezione iniziale, in assenza di riproduzione del virus, è che, in alcuni casi, le copie del DNA di RNA subgenomici virali possono integrarsi nel DNA della cellula ospite, mediante un meccanismo di retroposizione mediato da LINE1. Per retrotrasposoni LINE 1 si intende una classe di elementi genetici egoistici retrotrasposti, o meglio frammenti di DNA, capaci di trascriversi autonomamente in un intermedio a RNA, e, conseguentemente, in grado di replicarsi in diverse posizioni all'interno del genoma. D’altronde, è stato dimostrato che l'espressione di LINE1 endogena e di altri retrotrasposoni nelle cellule ospiti è comunemente sovraregolata in caso di infezione da SARS-CoV-2. Nello studio i ricercatori accennano alla presenza di trascrizioni chimeriche rilevate direttamente in campioni di tessuto di alcuni pazienti. Jaenisch e colleghi affermano che i risultati sollevano quesiti che richiedono ulteriori indagini. In particolare, va dimostrata la presenza di sequenze SARS-CoV-2 integrate nel genoma dell'ospite nei tessuti dei pazienti (operazione tecnicamente impegnativa, poiché si ipotizza che solo una piccola frazione di cellule nei tessuti dei pazienti sia positiva per le sequenze virali e che solo una frazione dei pazienti può portare sequenze SARS-CoV-2 integrate nel DNA di alcune cellule) . Occorre infine dimostrare la possibilità che le sequenze SARS-CoV-2 possano essere integrate nel genoma umano ed espresse sotto forma di RNA chimerici.

    Alessia Maria Cossu  PhD Biogem

    PAPER

     
    Scoperto potente effetto collaterale anti-cancro indotto dal COVID-19

    L’infezione da SARS-COV-2 potrebbe determinare una regressione del tumore metastatico al colon-retto. Lo ipotizza uno studio dell’Istituto Pascale di Napoli, condotto su tre pazienti affetti da tumore al colon-retto metastatico. La ricerca, svolta durante l’infezione da SARS-CoV-2, è stata pubblicata sulla rivista ‘Therapeutic Advances in Medical Oncology’, da Alessandro Ottaiano, Stefania Scala e Guglielmo Nasti. I tre ricercatori hanno evidenziato, in particolare, una riduzione radiologica della malattia nei tre pazienti affetti da SARS-CoV-2. E’ noto che la proteina virale spike (S) è responsabile dell’ingresso del virus nella cellula ospite, attraverso il legame con ACE-2 (enzima di conversione dell'angiotensina 2). ACE-2 è espressa in diversi tessuti umani, quali polmone, fegato, stomaco, ileo, colon, rene, per cui è stato ipotizzato che il SARS-CoV-2 possa infettare cellule di cancro del colon che esprimono ACE-2 / NRP-1, evocando una risposta immunitaria diretta contro le cellule infette. Il recettore NRP-1 è espresso in diversi tessuti e potrebbe promuovere l'interazione del virus con ACE-2. In particolare, il SARS-CoV-2, infettando le cellule di cancro del colon, indurrebbe un rilascio di citochine, le quali potrebbero consentire l'attrazione delle cellule immunitarie dal microambiente tumorale (TME), spiegandone in tal modo l’effetto antitumorale. Obiettivo della ricerca era analizzare le correlazioni tra la risposta antitumorale e quella indotta dall'infezione da SARS-CoV-2, ma anche capire come essa possa indurre, indirettamente, la regressione tumorale. Ulteriori studi saranno cruciali per chiarire le conseguenze di eventuali replicazioni virali in cellule tumorali che esprimono alti livelli di ACE-2, e nelle sottopopolazioni linfocitarie coinvolte. Tali evidenze già consentono, tuttavia, una comprensione più approfondita sull’utilizzo dei meccanismi infettivi e di risposta immunitaria indotti dal coronavirus per sconfiggere alcune neoplasie.

    Alessia Maria Cossu, PhD Biogem

    PAPER

    Individuato farmaco per curare pazienti affetti da COVID19

    Un gruppo di ricercatori del King’s College di Londra, dell’Università degli studi di Trieste, e del Centro di Ingegneria Genetica e Biotecnologie (ICGEB) della stessa città, ha identificato la Niclosamide come farmaco in grado di trattare i pazienti Covid-19. Si tratta di un salicilanilide sintetico, sviluppato negli anni '50, approvato, all’epoca, contro l'infezione da tenia, e già in passato segnalato per la sua azione contro vari virus, incluso il SARS-CoV-2. Questa molecola sarebbe infatti in grado di bloccare gli effetti dannosi che la proteina spike di Sars-CoV-2 causa alle cellule polmonari dei pazienti, sopprimendo l'attività della proteina TMEM16. Nel polmone dei pazienti Covid-19 gli pneumociti (cellule che costituiscono l’epitelio degli alveoli polmonari) risultavano infatti alterati da un punto di vista morfologico e polinucleati, generando dei sincizi a partire dall’attivazione della proteina Spike. Dunque, è proprio la proteina Spike a generare queste cellule anomale, attraverso la fusione delle cellule infettate con quelle vicine.
    Nel corso dello studio, gli esperti hanno previsto tre possibili meccanismi con cui Spike può attivare le proteine TMEM16: 1) direttamente sul gene S, espresso dalle cellule infette in cis; 2) come conseguenza del legame con il recettore ACE2, e successiva attivazione della proteasi in trans; 3) indirettamente, attraverso l'attivazione del rilascio di Ca2+. Per quanto riguarda l'interazione tra i livelli di Ca2+ e la proteina TMEM16, quest’ultima, attivata da Spike virale, sembrerebbe aumentare l'ampiezza dei segnali di calcio (Ca2+) spontanei che si vengono a generare a livello intracellulare. Ciò è in linea con i risultati precedentemente ottenuti, dai quali si evinceva che sia TMEM16A sia TMEM16F sono in grado di aumentare i segnali di Ca2+ intracellulari. L’attivazione della famiglia TMEM16, tramite la proteina Spike, sembrerebbe avere una specifica rilevanza per la patogenesi del Covid-19, in quanto potrebbe incidere in diversi processi, quali infiammazione, trombosi e disfunzione delle cellule endoteliali e alveolari.
    La sperimentazione clinica è partita su 120 pazienti Covid-19 in India, ai quali si sta somministrando la niclosamide. I risultati sono attesi nei prossimi mesi.

    Alessia Maria Cossu, PhD Biogem

    Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia

    Ricerca italiana scopre enzimi che bloccano il virus SARS CoV2

    Nel vivo della campagna vaccinale il genetista Giuseppe Novelli dell’Università “Tor Vergata” di Roma, con il contributo di Pier Paolo Pandolfi (Università di Torino e Università del Nevada), in collaborazione con l’Ospedale Bambin Gesù (Roma), con l’Istituto Spallanzani (Roma), con l’Università San Raffaele (Roma) e con diverse istituzioni internazionali, tra le quali le nord-americane Harvard, Yale, Rockfeller, Nih, Mount Sinai, Boston University, University of Toronto, e le francesi Inserm Parigi e Hôpital Avicenne, ha identificato una classe di enzimi denominata E3-ubiquitin ligasi, già utilizzata per altre patologie, e in grado di bloccare il virus SARS-CoV2 nelle cellule infettate, impedendo ulteriori contagi. Nel loro studio, Novelli e collaboratori hanno evidenziato una forte espressione di tali enzimi, come NEDD4 e WWP1, nei campioni dei pazienti infetti dal virus dei membri della famiglia di ligasi HECT-E3, evidenziando la capacità di interagire con la proteina SARS-CoV-2 Spike. In particolare, è stato mostrato il potente effetto antivirale dell’Indolo-3 Carbinolo (I3C), un NEDD4 naturale e WWP1 inibitore delle Brassicaceae, in grado di bloccare l'epidemia virale. L’I3C è un composto naturale che potrebbe essere utilizzato come antivirale contro l’infezione da SARS-CoV2. Queste stesse proteine svolgono un’azione simile anche per altri virus come l’Ebola.

    Concludendo, IC3 bloccherebbe in vitro l’uscita e la moltiplicazione del virus dalle cellule infettate. Sono ancora in corso studi per testare l’efficacia di tale enzima come farmaco per prevenire la manifestazione dei sintomi gravi nei pazienti COVID-19.

    Alessia Maria Cossu, PhD Biogem

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